Головна

Акушерство   Анатомія   Анестезіологія   Вакцинопрофілактика   Валеологія   Ветеринарія   Гігієна   Захворювання   Імунологія   Кардіологія   Неврологія   Нефрологія   Онкологія   Оториноларингологія   Офтальмологія   Паразитології   Педіатрія   Перша допомога   Психіатрія   Пульмонологія   Реанімація   Ревматологія   Стоматологія   Терапія   Токсикологія   Травматологія   Урологія   Фармакологія   Фармацевтика   Фізіотерапія   Фтизіатрія   Хірургія   Ендокринологія   Епідеміологія  

ЦИТОКИНИ

Цитокини - це різноманітні біологічно активні молекули, секретируемие клітками «з метою» впливу через специфічні Рц для кожного з цитокинов на поряд розташовану клітку (або на себе ж).

Цитокини відрізняються і множинністю, і різноманітністю структури, і ще багатьма властивостями і від нейромедиаторов, і від гормонів внутрішньої секреції. На відміну від контактних взаємодій кліток мембранними молекулами взаємодії за допомогою цитокинов більш динамічні і оперативні завдяки певним особливостям синтезу, секреції і рецепції цитокинов. На відміну від гормонів внутрішньої секреції в нормі цитокини практично не попадають в системну циркуляцію і діють локально в тканинах в місці їх виробітку (відомо два «виключення»: в крові здорових людей у визначних кількостях циркулюють цитокини ТФР і M-CSF).

Для цитокинов характерні следующиеобщие властивості.

- Цитокини - це як би «есперанто» в міжклітинному спілкуванні. Однойменні цитокини продуцируются клітками різної тканинної дифференцировки. І Рц для однойменних цитокинов експрессировани на клітках різної тканинної дифференцировки. Таким чином, клітки різних тканин «говорять» один з одним і «можуть бути почуті» один одним. Саме за допомогою цитокинов насамперед система лимфоцитарного імунітету зрощена з іншими біологічними системами резистентности до інфекцій і з всім організмом загалом. Хоч в цілісній інтеграції беруть участь, очевидно, і нервова і ендокринна системи.

- Цитокини в переважній більшості випадків - це близкодействующие медіатори локальних взаємодій кліток у вогнищах тих або інакших процесів в тканинах, навіть пари кліток, т. е. типове місце роботи цитокина - міжклітинний синапс. У залежності від відомих параметрів иррадиації ефектів цитокинов виделяютаутокринние ефекти (на саму клітку, секретировавшую цитокин) ипаракринние ефекти (на поряд розташовані клітки). Є иендокринние ефекти, т. е. дистантние, їх ще називають системними, оскільки при цьому цитокин досягає клітки-мішені, циркулюючи з кров'ю. Але ендокринні ефекти виявлені тільки для 4 цитокинов (TNF-a, МУЛ-1, МУЛ-6, M-CSF) і не у здорових організмів, а при важкій системній патології типу септичного шоку. У здорових людей в крові вдається виявити тільки два цитокина - ТФРbі M-CSF. Чи Має це нормальне фізіологічне значення і якщо так, то яке, невідомо.

- Цитокини не депонуються в клітках, а синтезуються імпульсно, «по запиту», починаючи з транскрипції мРНК цитокина з відповідного гена. Єдине відоме виключення - депонування невеликих кількостей TNF гранулах огрядних кліток. Але TNF-a«претендує» бути виключенням і в інших відносинах. Можливо ще МУЛ-1 депонується в деяких кількостях в кератиноцитах.

- Матрична РНК цитокинов короткоживущая, що пояснює транзиторний характер їх продукції кліткою: вони виробляються невдовзі після отримання «запиту» на їх продукцію і недовго.

- Для цитокинов характерна каскадность дії або «мережа» (network): вплив одного цитокина на клітку викликає виробіток цією кліткою інших або того ж цитокина (ов). При цьому в клетке-продуценте працюють, очевидно, біологічні години: в початковий період процесу клітка самостимулируется на продукцію активаційних цитокинов, через декілька годин або діб та ж клітка перемикається на синтез супрессорних цитокинов і/або експрессирует гальмівні Рц або Рц для апоптозних сигналів.

Найбільш вивченою в справжнє времясистемойдействия конкретного цитокина є система МУЛ-1. Природний МУЛ-1 має два варіанти - агониста - МУЛ-1aи МУЛ-1b. Існує спеціальний фермент - конвертаза интерлейкина-1 - ICE (цей фермент виявився каспазой-1). Крім цього, є молекулярнийантагонист - ингибитор МУЛ-1 (МУЛ-1Ra) - конкурент за Рц, причому в трьох изоформах (значення кожної неясне). Існують итри варіанту Рцдля МУЛ-1 - типи I, II і III. Причому якщо Рц типів I і III проводять активаційні сигнали в клітку, то Рц типу II - «тупикова пастка», не провідна активаційний сигнал, т. е. це ще один внутрисистемний механізм негативної регуляції. Даний Рц типу II експрессируется на клітинній мембрані і секретируется в тканинну рідину.

- Для дії цитокинов характерна властивість надмірності, «багатослівності», «чрезмерности». Дане поняття об'єднує плейотропность впливу кожного одиничного цитокина і взаємозамінність дії різних цитокинов. Це означає, що зовні однакові біологічні ефекти можуть викликати різні цитокини, а кожний один цитокин індукує і в одній клітці, і тим більше в різних різні біологічні ефекти. Така природна закономірність ще більш ускладнює фармакологічне використання препаратів цитокинов.

Перш ніж описувати біологічні властивості конкретних цитокинов, потрібно уточнити понятиебиологического ефекту цитокина. Один і той же цитокин може викликати самі різні, аж до протилежних, ефекти в різних клітках. Ось в цьому випадку і треба розуміти, що поняття біологічного ефекту відноситься не до цитокину. Цитокин для клітки-мішені - це тільки і всього лише внешнийлиганддля її Рц. Що станеться з кліткою після скріплення цього лиганда з Рц (а це і є біологічний ефект), залежить отвнутренней програми дифференцировкиклетки-мішені. Надалі ми також будемо вживати вирази типу «интерферон макрофаги», щоб говорити коротше, але це треба розуміти правильно: для конкретної системи відносин «макрофаг, що має Рц для интерферона позаклітинного интерферона», відомо, що наступаючий біологічний наслідок зв'язку ІФН Рц для ІФН в істотній активізації внутрішньоклітинної біохімічної машини макрофага, індукції певних ферментів і т. д.

Враховуючи сказане, розглянемо основниефункциональние групи цитокинов. По функціональному призначенню з відомою часткою відносність виділяє 5 груп цитокинов: (1) гематопоетические; (2) цитокини доиммунного запалення; (3) цитокини-організатори лимфоцитарного імунної відповіді; (4) цитокини-медіатори імунного запалення; (5) противовоспалительние (иммуносупрессорние) цитокини.

1. Гематопоетические цитокини- регулятори пролиферації і дифференцировки всіх кліток кроветворной системи. До них відносять колониестимулирующие чинники - CSF (colony-stimulationfactors) для гранулоцитарно/моноцитарной клітки-попередниці (GM-CSF), для попередника моноцитов (M-CSF), для попередника гранулоцитов (G-CSF); еритропоетин, тромбопоетин, МУЛ-3 (мульти), МУЛ-5 (CSF для еозинофилов), МУЛ-7 (CSF для лимфоцитов), стволовоклеточний чинник - SCF (його друга назва «c-kit-лиганд» - чинник зростання попередників огрядних кліток). До гемопоетинам відносять і МУЛ-1 під другою назвою - гемопоетин-1, оскільки він підтримує зростання самих ранніх кліток - попередників кроветворения.

Негативні регулятори гемопоеза - чинник некрозу пухлини TNFaи трансформуючий чинник зростання ТФРb. Хемокин MIP ранні клітки-попередниці гемопоеза.

2. Цитокини доиммунного воспаленияделят на дві підгрупи.

à Первинні провоспалительние цитокини- «тріо» МУЛ-1, TNFa, МУЛ-6. Вони надзвичайно плейотропни і активують тканини навколо себе. Їх продуцируют головним чином макрофаги і лимфоидние дендритние клітки покровних структур у вогнищі впровадження патогена. МУЛ-1 і TNFaдействуют переважно локально (якщо немає септичного зараження крові), МУЛ-6 індукує біосинтез білків гострої фази в печінці;

à Повторні запальні цитокини-хемокини- велика група (більше за 50) малих по розмірах білків, зухвалих і забезпечуючих пересування лейкоцитів і лимфоцитов в тканинах (табл. 7.6). Крім того, більшість хемокинов підтримує ангиогенез і продукцію коллагенов клітками з'єднувальної тканини (регенерацію). Вважають, що при відповідних умовах будь-яка клітка організму продуцирует ті або інакші хемокини.

Таблиця 7.6. Номенклатура хемокинов людини (Конференція по хемокинам, Кистоун, Колорадо, 18-23 січня 1999 р.) Систематичне ім'я код OMIM Інші імена Рецептор код OMIM

СС-сімейство

CCL1 (182281) I-309 CCR8 (601834)

CCL2 (158105) MCP-1, MCAF, SCYA2 CCR2 (601267)

CCL3 (182283) MIP-1 а, LD78 а, LD78 b, AT464.1, AT464.2, GOS19-1, GOS19-2 CCR1 (601159), CCR5 (601373)

CCL4 (182284) MIP-1 b, AT744.1, AT744.2, Act-2, G-26, HC21, H400, LAG-1 CCR5

CCL5 (187011) RANTES CCR1, CCR3 (601268), CCR5

CCL6 - Не встановлений

CCL7 (158106) MCP-3 CCR1, CCR2, CCR3

CCL8 (602283) MCP-2, HC14 CCR2, CCR3

CCL9, CCL10 - Не встановлений

CCL11 (601156) Еотаксин CCR3

CCL12 - CCR2

CCL13 (601391) MCP-4, NCC-1, CK b -10 CCR2, CCR3

CCL14 (601392) HCC-1, HCC-3, NCC-2 CCR1

CCL15 (601393) HCC-2, MIP-1 d, NCC-3, MIP-5, Lkn-1 CCR1, CCR3

CCL16 (601394) HCC-4, NCC-4, LEC, LMC CCR1

CCL17 (601520) TARC, дендрокин CCR4

CCL18 (603757) DCCK1, PARC, MIP-4, AMAC-1 Не встановлений

CCL19 (602227) MIP-3 b, ELC, exodus-3, CK-11 b CCR7 (600242)

CCL20 (601960) MIP-3 а, LARC, exodus-1 CCR6 (601835)

CCL21 (602737) 6Ckine, SLC, exodus-2, TCA-4 CCR7

CCL22 (602957) MDC, STCP-1, DCtactin- b CCR4 (604836)

CCL23 (602494) MPIF-1, MIP-3, CK8 b, CK b 8-1 CCR1

CCL24 (602495) Еотаксин-2, MPIF-2, CK b -6 CCR3

CCL25 (602565) TECK CCR9 (GPR9-6), 602648

CCL26 (604697) Еотаксин-3 CCR3

CCL27 (604833) CTACK/ALP Не встановлений

CCL28 (605240) - -

СХС-сімейство

CXCL1 (155730) GRO1, GRO а, MGSA- а CXCR2 (146928) > CXCR1 (146929)

CXCL2 (139110) GRO2, GRO b, MIP-2 а, MGSA- b CXCR2

CXCL3 (139111) GRO3, GRO g, MIP-2 b CXCR2

CXCL4 (173460) PF4, SCYB4 Не встановлений

CXCL5 (600324) ENA-78 CXCR2

CXCL6 (138965) GCP-2 CXCR1, CXCR2

CXCL7 (121010) NAP-2 CXCR2

CXCL8 (146930) МУЛ-8, MDNCF, NAP-1, NCF CXCR1, CXCR2

CXCL9 (601704) Mig, Humig, SCYB9 CXCR3 (600894)

CXCL10 (147310) IP-10 CXCR3

CXCL11 (604852) I-TAC, H174, b-R1 CXCR3

CXCL12 (600835) SDF-1 а, SDF-1 b, PBSF CXCR4 (162643)

CXCL13 (605149) BLC, BCA-1 CXCR5 (601613)

CXCL14 (604186) BRAK/болекин Не встановлений

CXCL15 - Не встановлений

CXCL16 (605398) SRPSOX Не встановлений

З-сімейство

XCL1 (600250) Лімфотактін, SCM-1 а, ATAC XCR1 (600552)

XCL2 (604828) SCM-1 b XCR1

CX3C-сімейство

CX3CL1 (601880) Фракталкин, нейротактин CX3CR1 (601470)

Примітки. SCY - small inducible cytokine (А#, В#) (малий индуцибельний цитокин); MIP - macrophage inflammatory protein (провоспалительний білок макрофагов); MCAF - monocyte chemotactic and activating factor (чинник хемотаксиса і активації моноцитов); MCP - monocyte chemotactic protein (білок хемотаксиса моноцитов); NCC - new CC chemokine;Lkn - leukotactin; TARC - thymus and activation-regulated chemokine; PARC - pulmonary and activation-regulated chemokine (легеневий, регульований активацією хемокин); AMAC - alternative macrophage activation-associated CC chemokine (інший СС-хемокин активованих макрофагов); DCCK - dendritic cell chemokine (хемокин дендритних кліток); LARC - liverand activation-regulated chemokine (печінковий, регульований активацією хемокин); exodus - «Вихід» (масова еміграція); згідно з Ветхим Заповітом, масова еміграція євреї з Єгипту; SLC - secondary lymphoid tissue chemokine (хемокин повторних лимфоидних органів); MDC - macrophage-derived chemokine (що відбувається з макрофагов хемокин); MPIF - myeloid progenitor inhibitory factor (миелоидних попередників ингибирующий чинник); eotaxin - названий в зв'язку з накопиченням еозинофилов під впливом цього хемокина; TECK - thymus-expressed chemokine (експрессируемий у вилочковой залозі хемокин); CTACK - cutaneous Т cell-attracting chemokine (що залучає Т-лімфоцити шкіри хемокин); MGSA - melanoma growth stimulatory activity, alpha (стимулююче зростання меланоми чинник альфа); GRO (від growth) - стимулююче зростання; PF4 - platelet factor 4 (тромбоцитарний чинник 4); GCP - granulocyte-chemoattractant protein (хемотактический білок для гранулоцитов); NAP - neutrophil-activating peptide (активуючий нейтрофили пептид); MDNCF - monocyte-derived neutrophil chemotactic factor (що відбувається з моноцитов хемокин для нейтрофильних лейкоцитів); IP-10 - interferon-gamma-inducible protein 10 (ІНФ, що індукується 10); Mig (Humig) - (human) monokine induced by gamma interferon (ІНФ, що індукується); SDF - stromal cell-derived factor (чинник, що відбувається з кліток строми);

3. Цитокини-організатори лимфоцитарного імунної відповіді- цитокини, регулюючі пролиферацию і дифференцировку Т- і В-лімфоцитов і NK в периферичних лимфоидних органах і тканинах. Такі цитокини продуцируют насамперед активований професійний АПК (дендритние клітки і макрофаги) і потім самі лимфоцити. До цієї групи відносять МУЛА-2 (митоген для лимфоцитов), МУЛА-4, 12 і 15, ІФН.

4. Цитокини-медіатори імунного запалення- цитокини, продуцируемие імунними Т-лімфоцитамі і направлені на активацію лейкоцитів общевоспалительного призначення: ІФН(активатор макрофагов і NK), МУЛ-5 (індуктор і активатор еозинофилов); лимфотоксини (активатор нейтрофилов), лимфотоксин-а(забезпечує освіту запальних гранулемin vivo).

5. Противовоспалительние (иммуносупрессорние) цитокини- МУЛ-10 (продуцируется макрофагами і ингибирует макрофаги) і ТФР(продуцируется імунними CD4+Т-лімфоцитамі і ингибирует подальшу пролиферацию лимфоцитов). Крім них цитокини, що надають ингибирующее дію на макрофаги, також в конкретних процесах виявляють себе як противовоспалительние - интерлейкини 4 і 13.

Існує класифікація цитокинов за структурним принципом. Вона проста за формою, важко застосовна по значенню, але несе в собі конкретну морфологічну інформацію (табл. 7.7).

Таблиця 7.7. Структурна класифікація цитокинов Група Структура Цитокини

4 а - спіральних дільниці, короткий ланцюг МУЛ-2,3,4,5,7,9,13 і 15; ИФН- g; M-CSF, GM-CSF

4 а - спіральних дільниці, довгий ланцюг МУЛ-6, LIF, МУЛ-10, МУЛ-11, онкостатин М, війковий нейротрофический чинник

Довга b - складчаста структура TNF- а і родинні молекули, МУЛ-1, МУЛ-1R -антагоніст, ТФР- b

Короткий ланцюг з а - і b - дільницями Хемокини

Мозаїчна структура МУЛ-12

Приведемо дані про біологічні ефекти в різних клітках-мішенях найбільш охарактеризованих цитокинов Т-лімфоцитов (табл. 7.8).

Таблиця 7.8. Біологічні ефекти цитокинов Т-лімфоцитов в моделях на мишах

Помилкова борошниста роса (пероноспороз) цибулі.
Глава сорок четверта
Глава сорок перша
Глава тридцять сьома
Глава тридцять третя
Глава двадцять сьома
Глава двадцять перша

© 2018-2022  medmat.pp.ua