Головна

Акушерство   Анатомія   Анестезіологія   Вакцинопрофілактика   Валеологія   Ветеринарія   Гігієна   Захворювання   Імунологія   Кардіологія   Неврологія   Нефрологія   Онкологія   Оториноларингологія   Офтальмологія   Паразитології   Педіатрія   Перша допомога   Психіатрія   Пульмонологія   Реанімація   Ревматологія   Стоматологія   Терапія   Токсикологія   Травматологія   Урологія   Фармакологія   Фармацевтика   Фізіотерапія   Фтизіатрія   Хірургія   Ендокринологія   Епідеміологія  

Пошкодження рибосом і полісом

При токсичних впливах на клітки відбувається зміна конфігурації ендоплаз-матического ретикулума і пов'язаних з ним рибосом. Наприклад, при отруєнні тринитротолуолом в клітках печінки мембрани ендоплаз-матического ретикулума і розташовані на них рибосоми приймають форму різних завитків, що не спостерігаються в нормальних клітках. Синтез білків здійснюється на полисомах. Пригноблення синтезу певних білків, наприклад синтезу гемоглобіну при гипопласти-ческой анемії в клітках кісткового мозку, відбувається на фоні зменшення числа полісом і їх розпаду на окремі рибосоми.

3.1.3. Пошкодження генетичного апарату клітки

Нуклеїнові кислоти вельми чутливі до прямої дії ушкоджуючих агентів, таких як опромінювання іонізуючою радіацією, ультрафиолетом, видимий світлом в присутності деяких забарвлених з'єднань - фотосенсибилизаторов. У значній мірі пошкодження

нуклеїнових кислот виправляються внаслідок репарації, яка здійснюється по цілому ряду механізмів; в іншому випадку виникають порушення в геноме (мутації) і роботі системи біосинтезу білка. Останнім часом багато які безповоротні зміни в клітках (наприклад, при інтоксикаціях иливходе процесу старіння) зв'язують з пошкодженням генетичного апарату митохондрий.

3.1.4. Безповоротне пошкодження кліток при гострої гипоксии

Серед багатьох причин, зухвалих пошкодження клітки, найбільш частий випадок в умовах організму людини - це нестача кисня (гипоксия) або ж, навпаки, надлишкове утворення радикалів кисня - так називаемийоксидативний стрес.

Нестача кисня приводить до зниження синтезу митохондриями аденозинтрифосфорной кислоти (АТФ) з аденозиндифосфорной (АДФ) і ортофосфата. Недолік АТФ унеможливлює функціонування багатьох систем клітки, для яких необхідна витрата енергії в формі макроергических зв'язків АТФ. Саме енергетичний голод, а не сама по собі відсутність кисня приводить до порушення функціонування кліток, а потім і до їх пошкодженні!.

Але і наявність кисня ще не означає повного благополуччя. Справа не тольковтом, чи є кисень в клітках, але ще і в тому, на що він витрачається. Нарівні з окисленням субстрат тканинного дихання, кінцевим етапом якого є перенесення електронів на кисень в ланцюгу перенесення електронів в митохондриях, вклетках існують і альтернативні шляхи відновлення кисня, що приводять до появи радикалів кисня і липидов. Вільні радикали- високоактивні частинки, здатні руйнувати структури клітки. Викликані ними пошкодження можуть нанести клітці непоправну шкоду.

Нормоксия і аноксия на рівні окремої клітки. Вопитах з ізольованими митохондриями показане, що швидкість споживання кисня цими частинками при наявності субстрат дихання практично постійна при всіх концентраціях кисня, аж до самих низьких, відповідних напруженню кисня р02= 1-2 мм рт. ст. Причина цього явища зак-Частина

I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГІЯ

Рис. 2. Кисневий конус в дільниці тканини

лючается у високій спорідненості до кисня кінцевого переносчика електронів по дихальній щілині - цитохромоксидази. Тому окрема клітка «вибирає» весь кисень з навколишнього середовища до кінця, не випробовуючи кисневого голоду, у вельми широкому інтервалі р02от 70 до 1-2 мм рт. ст. Це приводить до формування так званого «кисневого конуса» в тканинах.

Схематично кисневий конус з'явившись-"гн на мал. 2. Для простоти кровоносна судина зображена у вигляді трубки постійного діаметра, а тканина - у вигляді однорідної структури, що складається з однакових кліток, поглинаючих кисень з постійною швидкістю. Кров, що протікає по кровоносній судині, безперервно віддає його навколишнім тканинам, внаслідок чого зміст кисня знижується вдовж судини у ходу струму крові. З іншого боку, кисень, диффундирующий від судини в товщу тка-верб, поглинається клітками, так що його напруження (р02) знижується по мірі видалення від кровоносної судини. Там, де воно падає до 1-2 мм, рт. ст. (т. е. практично до нуля), клітки окаливаются в стані як би повній аноксії. У всьому шарі тканини ближче за цю межу вони не:: г: итивают кисневого дискомфорту, т. е. знаходяться в стані нормоксії. Очевидно, що чим нижче був початковий вміст кисня в даній дільниці судини, тим тонше шар тканини, що повністю «виїдає» весь кисень. Інакше говорячи, по ходу струму крові товщина шара кліток в стані нормоксії вужчає, утворюючи тим самим конус з нормально забезпечених киснем кліток. Протяжність конуса збільшується з прискоренням струму крові, а ширина його меншає із збільшенням споживання кисня клітками.

Таким чином, переважна більшість

кліток в тканині може знаходитися в кожний даний момент часу лише в одному з двох крайніх станів: нормоксії або аноксії. У тканині частина кліток знаходиться в стані нормоксії, а частина - аноксії. Частка кліток, які позбавлені кисня, від загального числа кліток в тканині може служити кількісною характеристикою міри гипоксії в тканині.

Як кровоток, так і споживання кисня клітками можуть змінюватися у часі, так що одна і та ж клітка може в одні моменти бути в стані аноксії, а в інші - нормоксії. Тоді можна говорити і про міру гипоксії для даної клітки, маючи на увазі ту частину часу, яку дана клітка провела в умовах відсутності кисня.

Митохондрії - головна мішень при гипок-сическом пошкодженні кліток. Перебування кліток в стані аноксії протягом 30-90 мін (для різних тканин) приводить до їх пошкодження, т. е. безповоротному порушенню функцій. Вчених давно хвилювало питання, які структури кліток при цьому ушкоджуються першими, зумовлюючи подальшу загибель всієї клітки. Накопичений до теперішнього часу експериментальний матеріал дозволяє затверджувати, що такими структурами є биоенергетические станції клітки - митохондрії.

700 -

- ф

- про а.

500 "

При тривалої гипоксії митохондрії в тканині ушкоджуються, про що говорить зниження дихального контролю і кальцийаккумулиру-ющей здатності (ємності) митохондрії (мал. 3).

0 1

Час аноксії, ч

Рис. 3. Пошкодження митохондрий печінки при аноксии

Розділ 3 / МІСЦЕВІ І ЗАГАЛЬНІ РЕАКЦІЇ ОРГАНІЗМУ НА ПОШКОДЖЕННЯ

Іони кальцію і активація фосфолипази при аноксії. У дослідах з ізольованими митохондриями було показано, що при інкубації цих органелл відбувається їх швидке пошкодження (за 15-20 мін при 37 °З), есливокружающей їх середі немає кисня і присутні іони кальцію в концентраціях (порядку 105М), сумірних з концентрацією цих іонів в цитоплазме кліток в умові гипоксії. Пошкодження викликане активацією іонами кальцію ферменту фосфолипази А2, розташованого на внутрішній мембрані митохондрий. Фосфолипаза А2гидролизует сложноефирние зв'язку в молекулі фосфолипида, при цьому утворяться вільна жирна кислота (СЖК) і лизофосфолипид (ЛФ), наприклад лизофосфатидилхолин при гидролизе фосфатидилхолина (лецитина):

снг-сн-снгсн2-сн-снд

I ¦ ¦ Фосфолі- ¦ ¦ ¦

ТОВ пазаАгО ВІН Об

IIIII

- 0-Р=0С=ОСА=ПРО+Н2О - - ► ~0-Р=0 З=0

ItI I

ОR¦RjR.-COO- °R'

X X

Фосфатіділхолін СЖК Лізоформа

Тут Rj, R2- вуглеводневі ланцюги жирних кислот.

Як відомо, фосфолипази присутні в травному соку підшлункової залоза, а також практично у всіх мембранних структурах клітки, включаючи митохондрії, лизосоми, плазматические мембрани. У мембранах фосфолипази звичайно знаходяться в малоактивному стані, оскільки фосфолипази активуються іонами кальцію і ингибируются іонами магнію, а в цитоплазме якраз мало кальцію (107М і менш) і відносно багато іонів Mg (біля 103М). Збільшення проникності плазматической мембрани при пошкодженні клітки або при відкриванні кальцієвих каналів (т. е. збудженні клітки), рівне какивиключение іонних насосів за рахунок нестачі енергії в клітці, приводить до збільшення концентрації кальцію в цитоплазме. Деяке підвищення його концентрації (до 106М) потрібно вважати нормальним механізмом регуляції внутрішньоклітинних процесів, оскільки кальцій є повторним посередником при дії багатьох гормонів, медіаторів і при генерації потенціалів дії в ряді кліток. Помірна активація

фосфолипази А2- також нормальне фізіологічне явище, оскільки служить першою ланкою в ланцюгу образованияфизиологически активних похідних арахидоновой кислоти. Надмірне збільшення концентрації іонів кальцію в цитоплазме і активація фосфолипази приводять до втрати мембранами їх бар'єрних властивостей і порушенню функціонування клітинних органелл і клітки загалом.

У аеробний умовах іонів кальцію навколо митохондрий мало (107- 106М) і фосфолипаза помірно активна. У відсутність кисня зникає електричний потенціал на мембрані митохондрий, який втримував іони кальцію в матриксе, икальций виходить в цитоплазму. Зв'язуючись з активним центром фосфолипази А2(який якраз розташований із зовнішньої сторони внутрішньої мембрани), іони кальцію активують фермент. Гідроліз фосфолипидов приводить до втрати мембраною її бар'єрних властивостей, і митохондрії втрачають здатність як до окислювальному фосфорилированию, так і до захитати кальцію в матрикс.

Послідовність порушень в клітці при гипоксії. Послідовність змін в клітці внаслідок припинення доступу кисня (аноксії) однакова для самих різних тканин. Це показали досліди зі зрізами тканин, ізольованими клітками і ізольованими клітинними органеллами, зокрема митохондриями. У клітках печінки, що знаходяться в умовах аноксії при кімнатній температурі, послідовність подій така:

0-5 мін аноксії: зниження уровняАТФв клітці в 2-4 рази, незважаючи на активацію гликолиза;

5-15 мін: підвищення концентрації Са24в цитоплазме клітки. Активація гидролитических ферментів, в тому числі фосфолипази А2митохондрий. Зміст Са2+ в митохондриях підвищується, оскільки вони ще не пошкоджені;

15-30 мін: гідроліз митохондриальних фосфолипидов фосфолипазой А2и порушення бар'єрних властивостей митохондриальной мембрани. Реоксигенация тканини на цій стадії приводить до активного набухання митохондрий. Дихальний контроль в митохондриях порушений, окислювальне фосфорилирование роз'єднане, здатність митохондрий накопичувати іони кальцію знижена;

30-60 мін: часткове відновлення функ-Частина

I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГІЯ

Перекисное окислення ¦ липидов

Пошкодження мембранних структур клітки

zhh митохондрії, тимчасове підвищення дихального контролю, здібності накопичувати хжльций. Механізм компенсаторних процесів, врвводящих до тимчасового поліпшення функцій житохондрий, невідомий, але пов'язаний з функцією мітки загалом, оскільки при анаеробной інкубації ізольованих митохондрий це явище зе спостерігається;

60-90 мін: безповоротне пошкодження митохондрий і повна загибель кліток. При температурі тіла людини всі ці процеси протікають 1 дві-три рази швидше; крім того, в різних тканинах вони протікають з різною швидкістю: бис-мк всього в мозку, повільніше - в печінці, ще повільніше - в м'язах.

3.1.5. «Хибне коло» клітинної патології

Збільшення внутрішньоклітинного змісту ьция і порушення биоенергетических функ-митохондрий є загальними ознаки- для кліток, пошкоджених внаслідок дії самих різних несприятливих чинників. Ці дві події - не просте слідство «ругих змін в пошкоджених клітках: вони ат в основі порушення функцій пошкодженого-кліток і можуть розглядатися як глав-ие ланки в ланцюгу подій, що приводять до раз-вгтию неспецифічної реакції кліток на по-ивкдение. Взаємовідносини між первинним - шреждением клітинних структур, процесами ««енергетики і змістом кальцію в цитоп-вае представлені у вигляді схеми на мал. 4. Згідно з цією схемою, первинними мішенями ргвствия ушкоджуючих агентів служать мемб-ршиие структури клітки, в яких можуть підв'язатися руйнуванню липидний бислой, рецеп-яри, білкові переносчики іонів і молекул, «інакші канали, а також вбудовані в мембра-вн ферменти, включаючи іонні насоси. Увели-ввнс проникності мембран і придушення рівний іонних насосів, безпосередньо визван-вие дією ушкоджуючих чинників (токси-кжяе з'єднання, вільні радикали і про-рвти липидной пероксидації, недолік АТФ т. д.), приводять до збільшення концентрації гтрия і кальцію в цитоплазме. Останнє со-квюждается дисбалансом внутрішньоклітинних гнальних систем і активацією ряду фермен-: з. включаючи деякі протеази, ендонуклеа-Зниження

рівня АТФ

Активація мембранних фосфолипаз

Збільшення

змісту Са8*

в цитоплазме

Посилена активація рецепторов

Рис. 4. «Хибне коло» клітинної патології

зи і фосфолипазу А2. Гідроліз фосфолипидов мембран фосфолипазой приводить до подальшого порушення бар'єрних властивостей липидного бислоя, що викликає ще більше зростання рівня кальцію в цитоплазме, набухання митохондрий і ще більше їх пошкодження. «Хибне коло» замикається, і клітка може загинути.

3.1.6. Основні механізми порушення бар'єрної функції біологічних мембран при патології

Біологічні мембрани виконують безліч функції, порушення будь-якої з яких може привести до зміни життєдіяльності клітки загалом і навіть до її загибелі. На мал. 5 дано схематичне зображення типової мембрани з вказівкою тих її елементів, пошкодження яких може мати місце в патології і лежати в основі розвитку різних захворювань.

Найбільш важкі наслідки викликає пошкодження липидного шара (або бислоя) мембрани. Липидний шар цитоплазматической і внутрішньоклітинних мембран виконує дві основні функції - бар'єрну і матричну (структурну). Пошкодження бар'єра приводить до порушення регуляції внутрішньоклітинних процес-Розділ

3 / МІСЦЕВІ І ЗАГАЛЬНІ РЕАКЦІЇ ОРГАНІЗМУ НА ПОШКОДЖЕННЯ

Рис. 5. Елементи біологічних мембран, схильні до пошкодження:1- липидний бислой;2- монослой липидних молекул;3- гликолипиди;4- гликопротеиди; би - микрофиламенти;6- микротубули:7- іонний канал;8- іонний насос

сов і важким розладам клітинних функцій.

Вивчення впливу різного роду ушкоджуючих агентів на ізольовані клітки (наприклад, еритроцити), митохондрії, фосфолипид-ние везикули (липосоми), плоскі бислойние липидние мембрани (БЛМ) і інші модельні об'єкти показало, що зрештою існує усього чотири основних процеси, які безпосередньо зумовлюють порушення цілісності липидного бислоя в патології [Владіміров Ю. А., 1973]:

1) перекисное окислення липидов;

2) дія мембранних фосфолипаз;

3) механічне (осмотическое) розтягнення мембрани;

4) адсорбція на липидном шарі полиелектролитов, включаючи деякі білки і пептиди.

Вивчення ролі мембран в розвитку того або інакшого патологічного стану передбачає знання хімічних і фізичних умов протікання перерахованих вище процесів і результату їх дії на мембранние структури, включаючи знання молекулярних механізмів дії кожної з них і біологічні наслідки пошкодження мембран для життєдіяльності клітки і організму загалом.

Механічне (осмотическое) розтягнення мембран і адсорбція білків. Важливу роль у повторному пошкодженні мембран грають процеси їх механічного розтягнення в результаті

порушення осмотического рівноваги в клітках. Якщо вмістити еритроцити в гіпотонічний розчин, то вода буде входити в клітки, вони приймуть сферичну форму, а потім станеться гемолиз. Митохондрії також набухають в гіпотонічних середовищах, але відбувається розрив тільки зовнішньої мембрани; внутрішня залишається цілою, хоч втрачає здатність затримувати невеликі молекули і іони. У результаті митохондрії не здатні до окислювальному фосфорили-рованию.

Схожі явища спостерігаються і в цілих клітках і тканинах в умовах патології. Так, внаслідок активації фосфолипази мембран митохондрий при гипоксії вони стають проникними для іонів калію. Якщо в цих умовах відновити оксигенацию тканини, то на мембранах митохондрий відновиться мембранний потенціал (зі знаком «мінус» всередині) і митохондрії будуть «насасивать» іони калію, услід за якими в матрикс входить фосфат. Концентрація іонів всередині митохондрий зростає, і органелли набухають. Це приводить до розтягнення мембран і їх подальшого пошкодження.

Механізм порушення бар'єрної функції мембрани при адсорбції на липидном бислое полиелектролитов, зокрема білків, чужеродних для клітки, поки вивчений недостатньо. У модельних дослідах показано, що в деяких випадках в мембрані можуть формуватися білкові «пори», а також відбувається зниження її електричної стабільності. Можна думати, що схожі явища мають місце при дії на клітки антитіл.

Молекулярні механізми збільшення проникності липидного шара для іонів. При вивченні молекулярних основ проникності липидного шара широко використовуються модельні мембранние системи: ізольовані мембранние структури (еритроцити, митохондрії, везикули саркоплазматического ретикулума), а також штучні фосфолипидние мембрани (бимолекулярние липидние мембрани і фосфолипидние везикули - липосоми). Вивчення такого роду систем показало, що сам по собі липидний шар практично непроникний для іонів. При дії різних хімічних і фізичних чинників він стає проникним по одній з трьох причин (або їх комбінацій):

Частина I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГІЯ

1. У липидном бислое (язкость якого внут

ри близька в'язкості рослинного масла) появ

ляется жирорастворимое речовину, здатне

зв'язувати іони. Механізм перенесення іонів в цьому

випадку нагадує перевіз пасажирів в човні

з одного берега на інший і називається «челноч

ним», або перенесенням з помощьюподвижного

переносчика. Прикладом жвавого переносчи

ка може служити ионофорний антибіотик ва-линомицин,

який утворить комплекс з іона

мі калію, розчинний в липидной фазі мемб

рани. До числа жвавих переносчиков, віз

можна, відносяться водорастворимие продукти

перекисного окислення липидов, в присутності

яких, як виявилося, збільшується прони

цаемость мембрани для іонів водня.

2. У липидном шарі з'являються речовини,

молекули яких, збираючись разом, утворять

канал через мембрану. Крізь такий канал іони

можуть пройти з одного боку мембрани на

іншу. Канали утворяться молекулами недо

торих антибіотиків, наприклад грамицидина А

иполимиксина. Продукти перекисного оксиді

ния липидов також можуть утворювати канали

в липидном шарі, якщо в розчині є іони каль

ция. Продукти розщеплення деяких фосфо-липидов

(зокрема, кардиолипина) фосфоли-пазой

А2образуют канали для одновалентних

катионов.

3. Знижується електрична міцність липид-ного

шара мембрани і її дільниця руйнується

електричним струмом, який виникає під

впливом різниці потенціалів, існуючої

на мембрані. Таке явище носить названиеелект

рического пробою.

Питання №146
Питання №140
Питання №121
Питання №92
Питання №63
Питання №25
УЧБОВО-МЕТОДИЧНЕ Й ІНФОРМАЦІЙНЕ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ НАВЧАЛЬНОЇ ДИСЦИПЛІНИ (МОДУЛЯ)

© 2018-2022  medmat.pp.ua